Sân bay Itami được mở ra như là Sân bay số 2 Osaka (第二大阪飛行場, Dai-ni Ōsaka Hikōjō?) năm 1939, và ban đầu được sử dụng bởi Quân đội đế quốc Nhật Bản trong những năm đầu. Quân Mỹ đã chiếm được sân bay Osaka cuối Chiến tranh thế giới thứ 2 năm 1945 và đổi tên nó là Căn cứ không quân Itami. Năm 1954, Marilyn Monroe và Joe DiMaggio dừng lại tại Itami trong thời kỳ trăng mật của mình và năm 1956 căn cứ không quân này được dùng để quay phim Sayonara.

Itami được đổi tên thành Sân bay Osaka (大阪空港, Ōsaka Kūkō?) sau khi Nhật Bản giành lại quyền kiểm soát năm 1958, và chính thức trở thành một sân bay quốc tế năm 1959. Do Itami nằm giữa khu vực dân cư, việc mở rộng bị hạn chế, ngoài ra sự ô nhiễm và tiếng ồn nó gây ra cũng gây tác động xấu đến hoạt động của sân bay này. Năm 1981, trong một phiên tòa được công khai rộng rãi, Tòa án tối cao Nhật Bản phán quyết chính phủ phải trả tiền đền bì cho các khu dân cư xung quanh và hạn chế thì giờ hoạt động của sân bay.

Để giải quyết vấn đề trên, Sân bay quốc tế Kansai đã được xây trên một hòn đảo nhân tạo ở vịnh Osaka. Đã từng có kế hoạch đóng cửa sân bay Itami khi sân bay quốc tế Kansai hoàn tất nhưng các cộng đồng gần đó phản đối vì lý do kinh tế, do đó sân bay Itami vẫn duy trì hoạt động nhưng là sân bay quốc nội.